Conceptos básicos de la epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de convulsiones. Como definió Jackson, estas convulsiones son causadas por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas y rápidas de la sustancia gris" del cerebro.

Una convulsión es un trastorno transitorio de la conducta causado por la activación desordenada y sincrónica de un grupo de neuronas cerebrales. Estas manifestaciones varían según la zona del cerebro afectada.

Existen dos tipos principales de epilepsia según su causa:

• Epilepsia sintomática u orgánica: causada por lesiones identificables como tumores
• Epilepsia esencial o idiopática: sin causa evidente

Según su presentación clínica, las epilepsias se clasifican en:

1. Epilepsia generalizada: afecta ambos hemisferios cerebrales desde el inicio

   • Epilepsia Mayor o Gran Mal $convulsiones tónico-clónicas$
   • Epilepsia Menor o Petit Mal (crisis de ausencia)

2. Epilepsia parcial o focal: inicia en un sitio específico de la corteza cerebral

   • Epilepsia Jacksoniana (crisis motoras focales)
   • Epilepsia Psicomotora o Automatismo

⚠️ ¡Dato importante! En una convulsión parcial simple no se pierde el conocimiento, mientras que la mayoría de las convulsiones parciales complejas se originan en el lóbulo temporal.

Clasificación de los medicamentos anticonvulsivantes

Los anticonvulsivantes se organizan en diversas familias químicas, cada una con características específicas. Es importante que conozcas estos grupos para entender mejor sus mecanismos y usos.

Hidantoínas:

• Difenilhidantoína (Epamin, 100 mg)
• Mefenitoína (Mesantoin, 100 mg)
• Etotoína (Peganone, 500 mg)
• Fenacemida (Phenurone, 500 mg)
• Fosfenitoína (Cerebrix, 150 mg)

Barbitúricos:

• Fenobarbital $Luminal, 15-300 mg$
• Mefobarbital $Mebaral, 50-100 mg$
• Primidona (Mysoline, 250 mg)
• Barbexaclona $Maliasin, 25-100 mg$

Oxazolidindionas:

• Parametadiona (Paradione, 300 mg)
• Trimetadiona (Tridione, 300 mg)
• Etosuximida (Zarontin, 250 mg)
• Fensuximida (Milontin, 500 mg)
• Metsuximida (Celontin, 300 mg)

Iminoestilbenos:

• Carbamazepina (Tegretol, 200 mg)
• Etilfenacemida (Trinuride, 200 mg)
• Oxcarbazepina (200 mg)
• Eslicarbazepina

Benzodiazepinas:

• Clonazepam (Rivotril, 2 mg)
• Clorazepato $Tranxene, 5-10 mg$
• Diazepam $Valium, 5-10 mg$
• Nitrazepam
• Clobazam

🔍 ¡Recuerda! Memorizar las familias químicas te ayudará a entender mejor las interacciones entre medicamentos y a predecir posibles efectos secundarios compartidos.

Anticonvulsivantes de nueva generación

Los avances en farmacología han permitido desarrollar nuevos antiepilépticos con mejor eficacia y menos efectos secundarios. Estos fármacos suelen usarse cuando los convencionales no logran controlar adecuadamente las crisis.

Fármacos heterocíclicos y nuevos:

• Gabapentina (Neurontin, 300 mg)
• Vigabatrina
• Felbamato
• Topiramato
• Tiagabina
• Zonisamida
• Lamotrigina
• Acetazolamida
• Levetiracetam
• Lacosamida
• Rufinamida

Otros en desarrollo:

• Losigamona
• Pregabalina
• Remacemida
• Retigabina
• Soretolida

Derivados del ácido vaproico:

• Ácido Valproico (Depakene, 250 mg)
• Valproato Sódico (250 mg)

Los anticonvulsivantes actúan en diferentes sitios del sistema nervioso central. Algunos actúan en:

1. Terminales gabaérgicas: como la gabapentina (GBP) y el ácido valproico (VPA)
2. Terminales glutamatérgicas: bloquean la liberación de glutamato
3. Canales iónicos:
   • Canales de sodio (Na): carbamazepina (CBZ), lamotrigina (LTG)
   • Canales de calcio (Ca): etosuximida (ESM)
   • Canales de potasio (K): como algunos nuevos anticonvulsivantes

Estos medicamentos pueden actuar de manera sinérgica cuando se combinan, lo que explica por qué en algunos casos se usa terapia combinada para el control de crisis resistentes.

💡 ¡Importante! Los nuevos anticonvulsivantes suelen tener menos interacciones medicamentosas y perfiles de efectos secundarios más favorables que los clásicos, lo que facilita su uso en pacientes que toman múltiples medicamentos.

Mecanismo de acción de los anticonvulsivantes

Los fármacos antiepilépticos funcionan controlando la actividad eléctrica anormal en el cerebro a través de dos estrategias principales:

1. Depresión de procesos excitatorios

• Aumentan el umbral de despolarización necesario para iniciar un potencial de acción
• Deprimen la transmisión sináptica en circuitos neuronales
• Disminuyen la sensibilidad a sustancias excitadoras
• Inhiben los canales de sodio: se unen a la forma inactiva del canal dependiente de voltaje
• Inhiben la excitación mediada por glutamato

2. Potenciación de procesos inhibitorios

• Prolongan el período refractario después de la actividad neuronal
• Potencian la inhibición pre y postsináptica
• Aumentan la liberación y acumulación de sustancias inhibitorias
• Incrementan la sensibilidad a sustancias inhibidoras
• Potencian la acción del GABA, principal neurotransmisor inhibitorio

Los anticonvulsivantes actúan sobre diferentes "blancos" moleculares:

🧠 ¡Conexión clave! Entender estos mecanismos te ayudará a comprender por qué ciertos antiepilépticos son más efectivos para determinados tipos de convulsiones y por qué se pueden combinar medicamentos con diferentes mecanismos de acción.

Difenilhidantoína (Fenitoína)

La difenilhidantoína, sintetizada en 1908 y descubierta como anticonvulsivante en 1938, es uno de los antiepilépticos más utilizados. Es eficaz contra convulsiones parciales y tónico-clónicas, pero no contra crisis de ausencia.

Mecanismo de acción

La fenitoína bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que limita la activación repetitiva de las neuronas y estabiliza la membrana neuronal. También:

• Regula la actividad de la ATPasa Na/K
• Bloquea canales de calcio a concentraciones altas
• Interfiere con sistemas dependientes de calmodulina

Efectos en el organismo

• SNC: Acción anticonvulsiva selectiva (excepto en Petit Mal)
• Cardiovascular: Efecto antiarrítmico
• Digestivo: Irritación gástrica e hiperplasia gingival con uso crónico
• Sanguíneo: Puede causar anemia megaloblástica

Farmacocinética

• Absorción: Vía oral, se une 90% a albúmina
• Distribución: Pasa al LCR, atraviesa placenta y aparece en leche materna
• Metabolismo: Hepático $CYP2C9/10$
• Excreción: Biliar y renal como sal de ácido glucurónico
• Vida media: 6-24 horas
• Concentración terapéutica: 10 μg/ml
• Concentración tóxica: 30 μg/ml
• Concentración letal: 40 μg/ml

Efectos adversos

Con uso crónico puede producir:

• Neurológicos: Ataxia, diplopía, vértigo, insomnio
• Digestivos: Hiperplasia gingival, irritación gástrica
• Endocrinos: Hiperglucemia, osteomalacia
• Cutáneos: Hipersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson
• Teratogénicos: Malformaciones congénitas

⚠️ ¡Precaución! La fenitoína tiene metabolismo saturable, lo que significa que pequeños aumentos en la dosis pueden provocar grandes aumentos en los niveles plasmáticos y toxicidad.

Interacciones e indicaciones de la fenitoína

La fenitoína, siendo un potente inductor enzimático, puede interactuar con numerosos fármacos, alterando su metabolismo y eficacia.

Interacciones farmacológicas

• Reduce la eficacia de: Anticonceptivos orales, esteroides, ACTH, ciclosporina, teofilina, glucósidos cardíacos
• Su nivel aumenta con: Amiodarona, cimetidina, fluconazol, isoniacida, omeprazol
• Su nivel disminuye con: Fenobarbital, rifampicina, alcohol (uso crónico)
• Aumenta riesgo de hepatotoxicidad cuando se usa con acetaminofén

Contraindicaciones

• Enfermedades hepáticas
• Enfermedades sanguíneas
• Embarazo

Indicaciones terapéuticas

• Epilepsia tipo gran mal $tónico-clónica generalizada$
• Epilepsia jacksoniana
• Epilepsia psicomotora
• Neuralgia del trigémino
• Arritmias cardíacas

Presentación y dosificación

• Cápsulas: 100 mg
• Jarabe: 125 mg/5 ml
• Ampolla: 200-250 mg
• Colirio: 125 mg/5 ml
• Dosis crónica: 4-5 mg/kg/día en 3 tomas
• Status epilepticus: 10-15 mg/kg IV $no exceder 50 mg/min$
• Mantenimiento en status: 100 mg tres veces al día

Fosfenitoína

La fosfenitoína es un profármaco hidrosoluble que se convierte en fenitoína mediante fosfatasas hepáticas y eritrocíticas. Ventajas:

• Mejor solubilidad para administración IV o IM
• Menos irritante para los tejidos
• Conversión rápida $8-15 minutos$

🔄 Dato interesante: A diferencia de muchos fármacos, la fenitoína tiene una cinética no lineal (de orden cero), lo que significa que pequeños incrementos en la dosis pueden producir grandes aumentos en su concentración plasmática, llegando fácilmente a niveles tóxicos.

Barbitúricos anticonvulsivantes: Fenobarbital

El fenobarbital fue el primer anticonvulsivo orgánico eficaz y sigue siendo ampliamente utilizado por su baja toxicidad relativa y bajo costo.

Mecanismo de acción

El fenobarbital actúa por tres mecanismos principales:

• Potencia la inhibición sináptica mediante acción en receptores GABA-A
• Reduce la liberación de neurotransmisores bloqueando corrientes de calcio tipo N y L
• Reduce la actividad excitatoria mediada por glutamato, especialmente a través de receptores NMDA

Farmacocinética

• Absorción: Lenta pero completa por todas las vías
• Distribución: Se une a proteínas en 40-60%
• Concentración plasmática terapéutica: 10 μg/ml
• Metabolismo: Hepático, formando parahidroxifenil (inactivo)
• Excreción: Renal (25% sin cambios)
• Vida media: 100 horas

Efectos adversos

• SNC: Sedación (principal efecto adverso), hiperactividad en niños
• Hematológicos: Hipoprotrombinemia en recién nacidos, anemia megaloblástica
• Digestivos: Náuseas, vómitos
• Cutáneos: Exantema, síndrome de Stevens-Johnson
• Otros: Osteomalacia, disminución de la libido

Interacciones

El fenobarbital es un excelente inductor enzimático, aumentando el metabolismo de:

• Anticonceptivos hormonales
• Cloramfenicol
• Metronidazol
• Corticoides

Potencia sus efectos cuando se combina con:

• Alcohol y otros depresores del SNC
• Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
• Diazepam

💊 Uso clínico: Además de su uso en epilepsia, el fenobarbital se utiliza en la hiperbilirrubinemia neonatal $síndrome de Crigler-Najjar$ por ser un buen inductor enzimático que potencia la conjugación de bilirrubina.

Otros barbitúricos y oxazolidindionas

Primidona

La primidona es eficaz contra convulsiones tónico-clónicas parciales, aunque es menos potente que el fenobarbital. Su acción se debe tanto al fármaco original como a sus metabolitos activos.

Farmacocinética:

• Absorción: Rápida y completa, niveles máximos en 3 horas
• Vida media: 5-15 horas
• Distribución: Volumen 0,6 L/kg, 70% unido a albúmina
• Metabolismo: Hepático, genera dos metabolitos activos:
  • Fenobarbital
  • Feniletilmalonamida (PEMA)
• Excreción: 40% sin metabolizar por orina

Efectos adversos:

• Sedación, vértigos, mareos
• Vómitos, ataxia, diplopía
• Nistagmo, leucopenia
• Anemia megaloblástica, osteomalacia

Presentación y dosificación:

• Tabletas de 250 mg
• Adultos: 750-1500 mg/día
• Niños: 10-20 mg/kg/día
• Recomendación: Iniciar con dosis bajas $125 mg/día en adultos, 50 mg/día en niños$ y aumentar gradualmente

Mefenitoína y Etotoína

Indicados para convulsiones tónico-clónicas. La etotoína está especialmente indicada para pacientes alérgicos a la difenilhidantoína. La mefenitoína se degrada hasta 5,5-etilfenilhidantoina por desmetilación, generando el metabolito Nirvanol, que también posee acción anticonvulsivante.

Etosuximida

Utilizada desde 1960, es un anticonvulsivo selectivo para la epilepsia tipo Petit Mal (ausencias).

Mecanismo de acción:

• Reduce las corrientes de calcio (tipo T) en neuronas talámicas
• Inhibe el ritmo de espigas y ondas característico en crisis de ausencia

Farmacocinética:

• Absorción oral rápida (máximos en 3 horas)
• Concentración en LCR igual a plasma
• Metabolismo hepático por hidroxilación
• Vida media: 40-50 horas (adultos), 30 horas (niños)

Efectos adversos: Irritación gástrica, somnolencia, letargo, cefalea, síndrome de Stevens-Johnson.

🌟 Importante para tus pruebas: La etosuximida es el tratamiento de elección para las crisis de ausencia simples, pero no es efectiva para otros tipos de crisis epilépticas. La concentración terapéutica es de 40-100 μg/ml.

Carbamazepina y otros iminoestilbenos

Carbamazepina

Aprobada como anticonvulsivo en 1974, la carbamazepina es eficaz para convulsiones tónico-clónicas generalizadas y parciales, además de otras condiciones como neuralgias.

Mecanismo de acción:

• Bloquea canales de sodio, inhibiendo potenciales de acción repetitivos
• Altera la conductancia de sodio, calcio y potasio (acción estabilizadora de membrana)
• Antagoniza receptores de adenosina (relacionado con su efecto antidepresivo)
• Efecto antidiurético por estimulación de ADH

Farmacocinética:

• Absorción: Oral, lenta y errática $4-8 horas hasta 24 para niveles máximos$
• Unión a proteínas: 75%
• Concentración terapéutica: 6-12 μg/ml
• Metabolismo: Hepático por conjugación e hidroxilación
• Metabolito activo: 10,11-epoxicarbamazepina (50% de concentración)
• Vida media: 10-20 horas (varía por autoinducción enzimática)

Efectos adversos:

• Agudos: Estupor, coma, hiperirritabilidad, convulsiones, depresión respiratoria
• Crónicos: Somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, secreción inadecuada de ADH
• Idiosincrásicos: Anemia aplásica, hepatotoxicidad, síndrome de Stevens-Johnson

Indicaciones terapéuticas:

• Anticonvulsivante: Epilepsia tipo gran mal, epilepsia psicomotora
• Antineurálgico: Neuralgia del trigémino, glosofaríngeo, tabes dorsal
• Antidepresivo: Pacientes maniacodepresivos
• Antidiurético: Por estimulación de ADH

Dosificación:

• Adultos: 200 mg iniciales, aumentando hasta 10-15 mg/kg/día $800-1400 mg/día$
• Niños: 5 mg/kg/día inicial, aumentando hasta 10-15 mg/kg/día

Oxcarbazepina y Eslicarbazepina

Son análogos de la carbamazepina con menos efectos secundarios:

• Oxcarbazepina: Profármaco que se convierte a eslicarbazepina
• Eslicarbazepina: Metabolito activo, similar mecanismo que carbamazepina

🔄 Ventaja clínica: La carbamazepina es un inductor enzimático potente que incluso provoca autoinducción de su propio metabolismo (sus niveles disminuyen con el tiempo). La oxcarbazepina tiene menos interacciones medicamentosas y menos autoinducción enzimática.

Benzodiazepinas antiepilépticas

Las benzodiazepinas poseen acción antiepileptógena en todos los tipos de convulsión. El diazepam es la primera línea de tratamiento en el status epiléptico.

Mecanismo de acción

• Potencian los efectos inhibidores del GABA
• Aumentan la conductancia al cloro, sodio, potasio y calcio
• Aumentan la frecuencia (no la duración) de apertura de canales de cloro activados por GABA
• Disminuyen la actividad central por acumulación de adenosina

Farmacocinética

• Absorción oral: Buena, con niveles máximos en 1-4 horas
• Unión a proteínas: Diazepam 99%, Clonazepam 85%
• Metabolismo: Hepático
  • Diazepam → N-desmetildiazepam $vida media 1-2 días$
  • Clonazepam → 7-amino inactivo (vida media 1 día)
• Concentraciones séricas terapéuticas:
  • Clonazepam: 5-70 ng/ml
  • Diazepam: 0.1-0.3 ng/ml

Efectos adversos del Clonazepam

• SNC: Somnolencia, letargo, incoordinación, ataxia, hipotonía, disartria
• En niños: Trastornos conductuales, agresividad, hiperactividad
• Respiratorios: Hipersecreción bronquial
• Al suspender bruscamente: Exacerbación de convulsiones

Interacciones

• Potencian efectos depresores del alcohol
• Antiácidos retardan su absorción
• Cimetidina, eritromicina e isoniazida aumentan sus niveles
• Carbamazepina y rifampicina disminuyen sus niveles

Indicaciones terapéuticas

• Clonazepam:

  • Crisis de ausencia (tercera línea)
  • Mioclonías en niños
  • Epilepsia Petit Mal (segunda línea)
  • Epilepsia Gran Mal (cuarta línea)
  • Dosis adultos: 1.5 mg/día, aumentar 0.5-1 mg cada 3 días
  • Dosis niños: 0.01-0.03 mg/kg/día

• Diazepam:

  • Primera línea en status epiléptico $5 mg/min IV$
  • Acción breve por rápida redistribución

• Clobazam: Aprobado para síndrome de Lennox-Gastaut (≥2 años)

  • Inicio: 5 mg cada 12 hrs
  • Aumento: 5 mg/semana hasta máximo 40 mg/día

⚡ Aplicación clínica: El lorazepam está reemplazando al diazepam en el tratamiento del status epiléptico porque, al ser menos liposoluble, permanece más tiempo en el compartimento vascular con una vida media efectiva más prolongada.